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解析抗癌免疫新疗法 CAR-T 2.0



解析抗癌免疫新疗法 CAR-T 2.0

医疗进展的速度实在超快,去年 FDA(美国食品药物管理局)才通过药厂诺华和 Kite 的 CAR-T 药证,眼看一年不到,这些第一代的 CAR-T 就要被后浪往前推了,新一代的 CAR-T 疗法正强势袭来,準备取而代之。

人类击退癌症的救世主

2017 年,是人类医学史上非常重要的一年。随着 Kite 的 Yescarta 和诺华的 Kymriah 拿下药证,人类已经可以把免疫细胞抽出来进行改造,再送回体内歼灭癌细胞,这就是 CAR-T 的基本原理。这代表着,以往束手无策,只能依靠手术、电疗或化疗治标不治本的癌症治疗,将有可能透过活化病患自身免疫系统的方式,靠自己的力量去消灭肿瘤。当时,CAR-T 的确为大家带来了无限的希望,接着 Gilead 以 110 亿美元天价购併 Kite,诺华的 Kymriah 也在上週拿下了第 2 张药证。根据市场分析,全球的 CAR-T 市场将在 2028 年达到 85 亿美元的市值。这一切都显示人类将击退癌症的重望寄託在 CAR-T 之上。

不过,CAR-T 的发明固然带给许多癌症病患生存的希望,但是在光明面的背后,疗效和安全性一直是 CAR-T 疗法挥之不去的阴影。其中,最大的隐忧,莫过于严重的免疫反应─细胞素风暴,患者可能因此出现危及生命的发炎现象:发烧、低血压或呼吸衰竭,严重时可导致死亡。原本与 Kite、诺华争一席之地的 Juno Therapeutics,就因为临床试验传出死亡案例,因此痛失领先地位。

此外,CAR-T 在癌症治疗上,一直有着无法突破的瓶颈──实体固态瘤。这主要是因为 CAR-T 会让肿瘤微环境变得更加抗免疫,也就是让免疫系统对于实体固态瘤更加束手无策,加深免疫疗法的难度。因此,目前的主要应用都是在液态肿瘤之上。

目前的 CAR-T 在技术层面有哪些限制呢?首先,设计上没有微调的空间,倘若毒性太强,后果不堪设想;其次,受客製化的限制,每一次都需要重新改造;最后,T 细胞源自病患本身,通常健康状况不佳。

第一代 CAR-T 技术瓶颈

要改变,就要先从了解缺陷开始。接下来让我们逐一了解这些限制的成因是什幺。首先,为什幺没有微调的空间呢?主要归因于 CAR-T 1.0 的两大特性:

第一,没办法开关自如。CAR-T 1.0 设计很单纯,就是在 T 细胞上面加设可以认出癌细胞表面抗原的受器(CAR),一旦 CAR 与目标抗原结合,就会启动 T 细胞并杀死癌细胞。但这也表示,如果 CAR 结合到的是健康细胞,那也会毫不留情地将其斩立决。因此,没有弹性调整的空间让 CAR-T 一旦毒性太强就覆水难收,安全性问题成为隐忧。

第二,能够调整的变数太少。如果要说调整的话,CAR-T 1.0 只有两种变数可以被调整:CAR 与抗原结合的专一性与亲和力。专一性就是 CAR 与癌细胞抗原之间结合的难度,专一性愈高,结合的门槛也愈高,出错的机会愈低。亲和力则是 CAR 与抗原结合的紧密程度,与专一性相辅相成。可以把这两者想像成锁的设计,设计愈複杂(专一性高)的锁愈难被打开(亲和力强)。

当专一性与亲和力都很高时,意味着只要有抗原存在,就会被认出并结合。但是癌细胞上面的目标抗原,偏偏在某些健康组织或器官上也有表现,只不过密度远低于肿瘤。这些健康组织上的抗原也容易被高专一亲和性的 CAR 辨识、结合并攻击,引发副作用。相对地,如果将专一性和亲和力降低,这些较为「鬆散」的 CAR 确实比较不会去攻击抗原密度低的部位,不过就必须牺牲专一性了。

这些限制在在显示,只调整专一性和亲和力是不够的。CAR-T 必须跳脱二维思考,进行策略性的改造,才能真正全面升级,让 CAR-T 疗效愈来愈好、安全性愈来愈高。

其次,CAR-T 1.0 受客製化的限制,每一次都需要重新改造,由于用的是病患本身的 T 细胞,最后也只能给病患一人使用,不但效率低、成本高不具经济效益之外,所使用的 T 细胞也可能因为病患情形而并不健康,增添失败率。

突破客製化枷锁的解方

相对于诺华、Kite、Juno 的 CAR-T 1.0 受制于客製化影响,目前已经出现所谓的 CAR-T 1.1,使用的是来自健康捐赠者的T细胞,除了源头细胞的健康情形良好之外,也脱离了客製化的束缚,不再仅限于病患一人使用,往现成产品(off-the-shelf)的目标迈进,提高经济效益。即使如此,CAR-T 1.1 还是有着 1.0 的种种局限与複杂製程。

在讨论新的 CAR-T 研发策略之前,大家得先耐着性子来认识一下把 T 细胞和癌细胞连在一起的受器 CAR 的基本特性。幸好,CAR 的组成很简单,是一个只有两个区块(domain)组成的蛋白质:1. 辨识癌细胞表面抗原、并与抗原结合的区块(简称抗原辨识端);2. 启动 T 细胞内部讯息传导途径的部分(简称讯息传导端)。

针对 CAR 的组成,为摆脱过去的限制,新一代的 CAR-T 设计策略包括了下列特点:1. 加装了开关设计,让 CAR-T 只有在特定药物的存在下才会启动;2. 把原本为同一蛋白质不同区块的抗原辨识端和讯息传导端分成两个独立的蛋白质。事实上,只有抗原辨识端是需要被改变的(根据癌细胞抗原种类),讯息传导端则是跟着 T 细胞。因此分开以后,病患的 T 细胞就只要被改造一次(加上讯息传导端)就好。3. 增加抗原辨识端种类,让 CAR-T 拥有辨认多种肿瘤抗原的能力。

以上 3 点是目前最新研发策略的大致走向,不过目前尚未有一个系统将这 3 种新特点都纳入。此外,也还没有人考虑到增加讯息传导端和所使用 T 细胞种类的多样性,来调整想要启动的 T 细胞攻击模式,以贴近不同病患的个别需求。未来的发展新策略包括两大面向:

策略一:Supra CAR。美国麻省理工学院(MIT)的台裔美籍合成生物学家卢冠达,新创立 Senti Biosciences 公司(共同创办人之一是波士顿大学生医工程学系助理教授 Wilson Wong,以及卢冠达的老师合成生物学界先驱 Jim Collins),在《细胞》(Cell)期刊发表了新一代的 CAR-T 设计,并命名为 Supra CAR。这个新系统将上述的各种新策略结合起来,包括加入不同讯息传导途径和 T 细胞种类,让 CAR-T 可随心所欲调整、更精準安全。

Supra CAR 的特点如下:1. 抗原辨识端和讯息传导端各自分离;2. 可以像 DJ 一样随心所欲操纵各种讯号输出强度:专一性、亲和力、剂量来调整 T 细胞活性、降低治疗毒性;3. 多种抗原辨识能力,防止癌症复发;4. 可以切换不同 T 细胞种类与讯息传导途径。

策略二:off-the-shelf。除了 Supra CAR 之外,另一家干细胞免疫疗法公司 Fate Therapeutics 也提出了新的 CAR-T 策略:使用来自健康捐赠者的诱导型多能干细胞(iPSC)来突破传统 CAR-T 客製化的限制。这是因为诱导型多能干细胞有自我更新、分化成各种细胞的能力;因此,只要有库存的干细胞,就能随时分化成需要的 T 细胞形式,并使用健康状况良好的起始细胞,也不会有排斥的问题。

Fate 的 off-the-shelf 疗法特点如下:1. 使用健康的诱导型多能干细胞作为起始点;2. 为 off-the-shelf 现成产品,不再受客製化影响;3. 单位产量高,同一製程产品可供上千人使用。

不管是 Supra CAR 或 Fate 的干细胞 off-the-shelf 技术,这些 CAR-T 2.0 新策略除了在安全性与疗效上全面升级之外,成本更是大幅降低、效益也巨幅激增。除了 CAR-T 2.0,目前也开始有许多 CAR-T 结合基因编辑的竞争策略出线。科技突飞猛进的速度如此之快,你非得跟上不可。